Katedrala grada Splita nije građena za kršćansku crkvu već za poganski hram podignut u čast Jupitera i upotrebljen za mauzolej cara Dioklecijana Ioviusa, sina Jupitrova. Mauzolej je oktogonalna građevina uzdignuta na visokom stilobatu, a građen je od masivnih klesanaca izvađenih iz bračkih kamenoloma  i okružen nizom stupova koji formiraju trijem oko centralne građevine. Unutrašnjost hrama raščlanjena je polukružnim i četvrtastim dubokim nišama, a kupola je izvedena plitkim opekama slaganim po lepezastoj shemi. Podržavaju je dva reda stupova od sivog i crvenog granita te u gornjem redu nekoliko stupova od carskog crvenog porfira. Friz nad gornjim redom stupova krasi niz prizora sepulkralnog karaktera poput erota u lovu na carsku divljač i teatarske maske flankirane erotima s festonima. Na sjevernoj strani su tri lovorova vijenca s likom Hermesa Psychopomposa, vodiča u pozemni svijet, cara Dioklecijana i njegove žene Priske. Probijanjem prozora nad glavnim oltarom katedrale, vjerojatno je uništen reljef Jupitrova orla, simbol cara koji je smatran sinom boga Jupitera.

Nakon turbuletnog vremena konca 6. i poč. 7. st. papa šalje svog legata Ivana iz Ravene da obnovi crkveni život u Dalmaciji. Relikvije salonitanskih mučenika sv. Dujma i sv. Staša Ivan Ravenjanin prenosi u Split, ranije kristijaniziran carev mauzolej i posvećuje ga Uznesenju Bl. Dj. Marije, a crkvu uzdiže na rang katedrale. Split postaje sjedište cijele crkvene metropolije, a splitski nadbiskupi od 13. st. nose naslov “primas Dalmacije i čitave Hrvatske”.

Prijenosom moći sv. Dujma i sv. Staša ovi salonitanski mučenici postaju suzaštitnici katedrale, a u ranom srednjem vijeku paralelan je i kult sv. Kuzme i Damjana ili Svetih vrača koji se spominju na arhitravu predromaničke oltarne ograde. Brojni ulomci ranosrednjovjekovnog liturgijskog namještaja pronađeni su u okolišu katedrale i svjedoče o nekoliko faza uređenja svetišta. Fragmenti su pripadali plutejima i gredama oltarne pregrade, ambonu i ciboriju, a na njima su djelomično sačuvani posvetni natpisi. Na južnoj strani katedrale su u ranom srednjem vijeku otvorena nova vrata koja omogućuju korištenje periptera u procesionalne svrhe i povezuju katedralu s crkvicom sv. Mateja, grobnom kapelom splitskih nadbiskupa. Na zapadnoj strani glavni pristup katedrali je sa Plokate sv. Dujma (Peristila) odakle vodi monumentalno stubište do ophodnog trijema na razini kata.  Nad stubištem se diže romanički zvonik s visokim trijumfalnim lukom na kojem su prizori borbe ljudi i divljih životinja. U podanku zvonika su skulpture lava i lavice, čuvari vrata i simbol Kristove snage. Gradnja zvonika je trajala od 13. do 16. st. i bio je to najznačajniji crkveni i komunalni graditeljski pothvat. Između stupova trijema katedrale su antički sarkofazi mahom reutilizirani u srednjem vijeku u kojem su bili pokopani gradski priori i drugi ugledni Splićani. Ispod prostora katedrale je kripta presvođena plitkom kupolom na lukovima, a posvećena je sv. Luciji iz Sirakuze, mučenici iz vremena Dioklecijana.

Na glavnim vratima katedrale su za vrijeme splitskog nadbiskupa Bernarda, a na dan sv. Jurja 1214. postavljene rezbarene drvene vratnice s 28 prizora iz života Kristova. Vratnice je izradio majstor Andrija Buvina, prema nadbiskupovu teološkom programu, s prizorima iz Evanđelja oživljenim živim bojama i pozlatom, kako bi vjernicima ponajbolje prikazali u slikama život Kristov od Navještenja do Uzašašća.

Unutrašnjost katedrale mijenjala je kroz stoljeća izgled glavnog i pobočnih oltara, položaj i ures ambona, količinu danjeg svjetla uz razne pokušaje stvaranja novih prostora za vjernike produženjem kora na istoku i gradnjom galerija. Tijekom 15. st. podižu se bočne kapele posvećene sv. Dujmu i sv. Stašu. Južnu kapelu s oltarom sv. Dujma i bogato ukrašenim ciborijem naručuje nadbiskup Petar Dišković kod majstora Bonina iz Milana, koji izrađuje i njegovu nadgrobnu ploču s ležećim likom nadbiskupa (danas u Riznici splitske katedrale). U jedrima svoda su Dujam Vušković i Ivan Petrov iz Mlana oslikali likove četiri evanđelista. Sjevernu kapelu s oltarom i ciborijem sv. Dujma izradio je Juraj Dalmatinac 1448. Kameni sarkofag na gornjoj strani ima ležeći lik sv. Staša, a na prednjoj strani su četiri crkvena oca i prizor Bičevanja Krista. Na skulpturama su sačuvane žive boje s pozlatom što svjedoči da je i kamena skulptura u gotičko-renesansom razdoblju bila obojana.

Uski prostor katedrale proširen je dubokim korom iza glavnog oltara za vrijeme nadbiskupa Markantuna de Dominisa početkom 17. st. U njemu su smještene drvene romaničke korske klupe ukrašene naslovnicima katedrale, fantastičnim životinjama i pleternim motivima. Nad glavnim oltarom je tabernakul za izlaganje Presvetog kojeg pridržavaju drveni anđeli.  Svod nad olarom formiraju kasete u poslaćenim okvirima s biblijskim prizorima vezanim za Euharistiju, rad slikara Mateja Ponzonija iz oko 1640. Oko cijelog kora je niz ovalnih prozora koji osvjetljavaju začelje glavnog oltara, a ispod njih je ciklus slika na platnu o životu i mučeništvu sv. Dujma, rad Pietra Ferrarija iz 1685.

U sjevernoj niši katedrale izrađena je kapela za novi oltar sv. Dujma gdje su prenesene svečeve kosti 1770. godine. Oltar je izradio mletački kipar Giovanni Maria Morlaiter, a na svodu je ciklus slika Pietera de Costera s prizorima iz života Bogorodice. Gradnjom kapele je na tom mjestu je razgrađen korpus nekadašnjeg mauzoleja i prekinut ophod oko katedrale, što je ispravljeno konzervatorskim zahvatom u prvoj pol. 20. st. U unutrašnjosti katedrale ističu se dva gotička drvena raspela: jedno nad biskupskim tronom u koru i drvorezbara Jurja Petrovića nad kapelom sv. Dujma.